Vi khuẩn Escherichia coli (màu xanh lá cây) qua kính hiển vi điện tử.

Một phương pháp học máy tiên phong đã xác định được các loại kháng sinh mới cực mạnh từ một nhóm hơn 100 triệu phân tử. Trong các kháng sinh mới này, một loại có tác dụng chống lại nhiều loại vi khuẩn, bao gồm cả bệnh lao và các chủng vi khuẩn thường được coi là không thể điều trị được.

Các nhà nghiên cứu cho biết loại kháng sinh mới này, có tên halicin, là kháng sinh đầu tiên được phát hiện bằng trí tuệ nhân tạo (AI). Mặc dù trước đây AI đã được sử dụng để hỗ trợ quá trình phát hiện kháng sinh, nhưng họ nói rằng đây là lần đầu tiên AI tự xác định được các loại kháng sinh hoàn toàn mới từ đầu, mà không sử dụng bất kỳ giả định nào có sẵn của con người. Công trình, dẫn đầu bởi nhà sinh vật học tổng hợp Jim Collins tại Viện Công nghệ Massachusetts ở Cambridge, được xuất bản trên tạp chí Cell.

Nghiên cứu này rất đáng chú ý, theo Jacob Durrant, nhà sinh học tính toán tại Đại học Pittsburgh, Pennsylvania. Nhóm nghiên cứu không chỉ xác định các "ứng cử viên" kháng sinh, mà còn chỉ ra được các kháng sinh hứa hẹn nhất trong các thử nghiệm trên động vật, ông nói. Durrant nói thêm rằng cách tiếp cận này cũng có thể được áp dụng cho các loại thuốc khác, chẳng hạn như thuốc điều trị ung thư hoặc các bệnh thoái hóa thần kinh.

Vi khuẩn kháng kháng sinh đang gia tăng mạnh mẽ trên toàn thế giới và các nhà nghiên cứu dự đoán rằng trừ khi chúng ta có thể nhanh chóng phát triển các loại thuốc mới, nhiễm trùng kháng thuốc có thể giết chết mười triệu người mỗi năm vào năm 2050.

Nhưng trong vài thập kỷ qua, việc phát hiện và phê duyệt kháng sinh mới đang chậm lại. "Chúng ta cứ tìm đi tìm lại những phân tử giống nhau," Collins nói. "Chúng ta cần các bộ hóa học mới với cơ chế hoạt động mới."

Bỏ qua những giả định cũ

Collins và nhóm của ông đã phát triển một mạng thần kinh nhân tạo - một thuật toán AI lấy cảm hứng từ kiến trúc não bộ - có khả năng học các tính chất của các phân tử.

Các nhà nghiên cứu đã đào tạo mạng lưới thần kinh để phát hiện ra các phân tử ức chế sự phát triển của vi khuẩn Escherichia coli, sử dụng bộ sưu tập 2.335 phân tử có hoạt tính kháng khuẩn. Trong số này bao gồm khoảng 300 loại kháng sinh đã được phê duyệt, cũng như 800 sản phẩm tự nhiên từ các nguồn thực vật, động vật và vi sinh vật.

Thuật toán học cách dự đoán chức năng phân tử mà không được cài sẵn bất kỳ giả định nào về cách thức hoạt động của thuốc hay phân loại sẵn các nhóm hóa chất, Regina Barzilay, nhà nghiên cứu AI tại MIT và đồng tác giả của nghiên cứu, cho biết. "Kết quả là mô hình này có thể tìm hiểu các mẫu mới mà con người chưa biết đến."

Sau khi mô hình được đào tạo, các nhà nghiên cứu đã sử dụng nó để sàng lọc một thư viện có tên là Trung tâm tái chế thuốc, trong đó có khoảng 6.000 phân tử đang được xem xét để điều trị các bệnh ở người. Họ yêu cầu mô hình dự đoán phân tử nào có hiệu quả chống lại E. coli và yêu cầu mô hình chỉ ra các phân tử trông khác với kháng sinh thông thường.

Từ các kết quả đạt được, các nhà nghiên cứu đã chọn khoảng 100 phân tử ứng cử viên để thử nghiệm. Trong số đó, một phân tử đang được xem xét để trở thành thuốc điều trị bệnh tiểu đường, hóa ra cũng là một loại kháng sinh mạnh. Nhóm gọi kháng sinh này là halicin, đặt theo tên HAL, máy tính thông minh trong phim 2001: A Space Odyssey. Trong các thử nghiệm trên chuột, phân tử này chống lại một phổ rộng các mầm bệnh, bao gồm một chủng Clostridioides difficile và một chủng Acinetobacter baumannii - loại vi khuẩn toàn kháng (kháng nhiều loại kháng sinh) và đang rất cần kháng sinh mới để điều trị.

Cơ chế đặc biệt

Thuốc kháng sinh hoạt động thông qua một loạt các cơ chế, chẳng hạn như ngăn chặn các enzyme liên quan đến sinh tổng hợp thành tế bào, sửa chữa DNA hoặc tổng hợp protein.

Nhưng cơ chế halicin rất độc đáo: nó phá vỡ dòng proton trên màng tế bào. Trong các thử nghiệm ban đầu trên động vật, thuốc này dường như có độc tính thấp và chống lại vi khuẩn kháng thuốc. Trong các thí nghiệm, khả năng kháng kháng sinh thường phát sinh trong vòng một hoặc hai ngày, Collins nói. Tuy nhiên, sau cả 30 ngày thử nghiệm, họ không phát hiện thấy kháng thuốc đối với halicin.

Sau đó, nhóm nghiên cứu đã sàng lọc hơn 107 triệu cấu trúc phân tử trong cơ sở dữ liệu có tên ZINC15 và xác định 8 cấu trúc có hoạt tính kháng khuẩn. Hai trong số này có hoạt tính mạnh chống lại một loạt các mầm bệnh và có thể xử lý ngay cả các chủng E.coli kháng kháng sinh.

Nghiên cứu này là "một ví dụ tuyệt vời về cách sử dụng các phương pháp tính toán để khám phá và dự đoán tính chất của các loại thuốc tiềm năng," Bob Murphy, nhà sinh học tính toán tại Đại học Carnegie Mellon ở Pittsburgh, cho biết.

Murphy lưu ý rằng các phương pháp AI trước đây cũng đã được phát triển để khai thác cơ sở dữ liệu lớn về gen và các chất chuyển hóa để xác định các kháng sinh mới tiềm năng.

Nhưng Collins và nhóm của ông nói rằng cách tiếp cận của họ là hoàn toàn khác - thay vì tìm kiếm các cấu trúc cụ thể hoặc các nhóm phân tử, họ đã đào tạo mô hình để tìm kiếm các phân tử có một hoạt động cụ thể.

Nhóm nghiên cứu hiện đang hy vọng hợp tác với bên ngoài để đưa halicin vào thử nghiệm lâm sàng. Họ cũng muốn mở rộng cách tiếp cận để tìm thêm kháng sinh mới và thiết kế các phân tử từ đầu. "Nghiên cứu này chứng minh những gì phương pháp này có thể làm," Barzilay nói.

Hoàng Nam